乙型肝炎病毒感染是全球严重的公共卫生问题，而其表面抗原（HBsAg）是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白。自乙肝病毒被发现以来，这个蛋白备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。中国科学院院士、清华大学教授饶子和，上海科技大学免疫化学研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授王权，中国食品药品检定研究院研究员胡忠玉等团队联合攻关，近日成功解析了HBsAg的三维结构，为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，有望推动乙肝治疗进入新阶段。
相关研究成果以“乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的固有对称性和分子柔性”为题，于日前在《科学》杂志发表。
世界卫生组织估算，全球每年有近100万人死于乙肝感染相关疾病。同时，乙肝感染是肝细胞癌发生的重要病原学及疾病进展因素，中国84%的肝癌由乙肝感染导致。据估计，我国目前依然有超过8000万乙肝病毒携带者，其中约3000万例被确诊为慢性乙型肝炎患者。相关专家表示，尽管当前已有较好的抗乙肝病毒药物，但只能有限抑制、并不能彻底清除病毒，对其机制的深入研究至关重要。
饶子和介绍，乙肝病毒的表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标。HBsAg是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒，远超感染性完整病毒颗粒4个数量级以上，干扰...免疫系统，导致免疫耗竭。
历经多年攻关，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，研究团队最终解析了HBsAg的三维结构。该研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒怎样延展形成更长的管状微丝结构，以及怎样与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。
据了解，乙肝表面抗原是乙肝重组疫苗的主要成分，是中和性抗体的主要靶标，对于乙肝防治具有重要意义。但相较于数十种在研的靶向三维结构已知的核心蛋白小分子核衣壳组装调节剂，却罕有靶向表面抗原的小分子药物。这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的评价、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合体的研发。
（光明日报全媒体记者邓晖）
来源：光明日报全媒体记者邓晖
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