推测其中原因，研究人员分析，一种可能是Hp可以通过口-鼻-嗅觉轴进入大脑，引起神经炎症、神经元损伤和神经退行性变。
撰文 | 凌骏 田栋梁
近日，期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》（Alzheimers & Dementia）发布了德国和加拿大学者的一项最新研究，提示幽门螺杆菌感染（Helicobacter pylori，Hp）可能会增加罹患阿尔茨海默病（AD）的风险。
这种风险在感染Hp约7年后逐渐达到顶峰，与未感染者相比，有症状Hp感染者罹患AD的风险最高增加24%。
根据2023年6月中国疾控中心传染病预防控制所等单位发布的《中国幽门螺杆菌感染防控》白皮书，我国Hp人群感染率近50％，不同人群感染率介于35.4％—66.4％。
Hp感染与胃癌等疾病的发生发展高度相关早已是医学界共识。白皮书强调，一旦检测出Hp感染，若无抗衡因素存在，均鼓励进行Hp根除治疗。不仅如此，包括本次最新的研究在内，近些年陆续有学者提出警示，Hp感染可能还会伤害大脑，增加部分神经精神类疾病的发病率。
幽门螺杆菌能影响大脑？
长期以来，主导本次研究的科学家一直怀疑，Hp是导致AD发生的潜在风险因素，他们查阅了大量相关文献，发现Hp感染与中枢神经系统间存在联系。“我们了解到Hp可以通过多种途径到达大脑，可能会引起炎症、损伤以及神经元的破坏。”研究第一作者、柏林夏里特医学院流行病学家杜罗斯（Antonios Douros）教授表示。
为了弄清这个问题，研究人员通过英国临床实践研究数据链（CPRD）的医疗记录，建立了一个涵盖4262092名50岁以上人群的队列。这些人初始的记录时间介于1998年至2017年间，研究人员观察了他们在随访期间AD的发生情况，并和对应的Hp感染进行比对。
值得注意的是，由于大多数Hp感染者可能一生都不会出现症状，研究人员重点考察的是“有症状的Hp感染者”，即已出现消化不良、胃炎、十二指肠溃疡等症状的患者。截至2019年，超400万人中有40455人被诊断出AD，其中512人有症状Hp感染超过2年。
对一系列变量因素进行调整后，结果显示在50岁后，有症状的Hp感染使得阿尔茨海默病发病风险增加11%，在初次感染后约10年，风险增加达到峰值（24%）。
近些年学界提出的“肠-脑轴”概念或许也是潜在的致病通路，比如肠道菌群改变可能导致淀粉样蛋白、促炎细胞因子的产生等。此外，慢性Hp感染引起的胃黏膜结构损伤，也会影响维生素B12和铁的吸收，因此增加罹患痴呆症的风险。
这些概念并不是第一次提出。2020年发表在《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇综述援引一系列研究指出，Hp感染与认知功能衰退、神经功能障碍和脑血管疾病有关，并被认为是发生痴呆的重要危险因素。同时，感染Hp还会增加患帕金森病的风险，并影响相关治疗方式的疗效。
但这些研究都存在一定的局限性，包括样本量小、因果关联性不充分等。即便针对此次超400万人的随访观察，美国梅奥诊所阿尔茨海默病专家戴维?克诺普曼（David ?Knopman）也批评称，“这是一次‘偶然观察’的可能性非常高”。根据克诺普曼的说法，痴呆症的发生与人总体健康状况本就存在关联，单独列出Hp感染并没有特异性。
上海交通大学医学院附属新华医院消化内科副主任医师颜士岩也以“脂肪性肝病”举例说明，他表示学界也认为Hp感染跟脂肪性肝病相关，Cindoruk等在44岁的非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏中首次发现HP 16s重组RNA。研究表明，高脂饮食喂养的小鼠在感染HP后表现出更严重的肝脂肪变性，提示HP可能在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展中发挥作用。2019年的一项横断面研究发现，HP阳性组的脂肪肝发生率显著高于HP阴性组，且HP感染是NAFLD的独立危险因素，与脂肪变性程度增加相关。诸多荟萃分析表明，HP感染增加了NAFLD的发生风险，是NAFLD易感患者发病的危险因素。但相关性不是因果关系，不代表两者间有直接联系，“研究不等同于实际情况，不能代表一定是致病因素。”
本次研究人员也坦言，这只是一项观察性研究，并不能完全表明因果关系，未来需要随机对照试验进行验证。但他们同样认为，Hp感染作为一个“可预防、可治疗的高危因素”，推动防治计划本就具有公共卫生益处，“包括胃癌、消化性溃疡、消化不良和‘潜在的’阿尔茨海默病预防。”
一级致癌物
早在1994年，世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）就已经将幽门螺杆菌定为I类致癌因素，是胃癌已知的明确高危风险因素之一。颜士岩表示，Hp感染和胃癌的关系是比较肯定的，有Hp感染的人，胃癌发生的风险显著增加。
“一个人即使就是单纯的Hp感染，只要感染时间足够长，Hp的主要致病因子如空泡毒素、穿孔素等会导致胃黏膜损伤，进而发生胃炎，甚至胃溃疡，然后经过萎缩性胃炎、肠化生、异型增生这些阶段后，最终进展为胃癌。”颜士岩说，“Hp不仅是胃部炎症的病因，同时也是胃部疾病的帮凶，能加速炎症进展，使萎缩加重，加快肠化进展，所以这些病人如果不根除Hp感染，萎缩和肠化也难以恢复和扭转。”
由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组制定的《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中也明确指出，Hp感染与消化不良、胃炎、消化性溃疡和胃癌的发生密切相关。根除Hp感染可减轻胃黏膜炎症，促进溃疡愈合，降低胃癌发生风险。一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果显示，在Hp感染根除治疗后15年的随访中，Hp感染根除治疗可使胃癌发生风险降低40%。
作为一种细菌感染，颜士岩医生指出，在2019年之前，消化学界对Hp的根除共识是：有胃癌家族病史，有胃溃疡、十二指肠溃疡，有腹胀、嗳气等胃部症状者等建议进行Hp根除治疗。此外，因为Hp还会增加服用阿司匹林等非甾体抗炎药患者发生胃十二指肠溃疡和出血的风险，并会导致一部分功能性消化不良患者出现症状，所以这些患者也需要根除Hp。“包括胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤患者，Hp阳性的话也一定要杀菌。”
“2019年以后，Hp感染被视为一种消化道传染病，即使感染者没有相关症状，但因为具有传染性，所以作为一种传染病来讲，凡是Hp阳性者，除非有相关药物禁忌证，否则都应该根治。”颜士岩说。
此外，因为Hp是一类致癌原，有内镜医生认为检出Hp阳性后，不能单纯地吃药杀菌，还应该先做个胃镜检查：一是看看有没有已经发生的胃癌，二是评估一下发生胃癌的风险高不高，以便于确定胃镜复查的间隔时间。
对此观点，颜士岩认为Hp阳性者要不要做胃镜影响因素较多，主要取决于两方面，一是感染者的年龄、临床症状和家族病史，如果感染者比较年轻，在40岁或45岁之前，没有胃癌家族史或者无任何临床症状，就不一定要做胃镜；第二，如果感染者平时就有腹胀、嗳气、吐酸水等相关症状，年龄在45岁以上，或者有胃癌家族史，或者近期有明显消瘦症状，此时Hp阳性只能说明患者感染了幽门螺杆菌，而不能准确判断胃部有无病变及病变情况，此时建议该类患者进一步行胃镜检查明确诊断。
对于儿童，颜士岩指出，8岁以下儿童原则上不做Hp根治，但以下情况除外：有反复哮喘的，反复荨麻疹的，不明原因的血小板减少而致反复鼻出血的儿童，因为Hp感染可能会导致儿童出现上述状况，因此必须进行Hp根除治疗。“在用药方面，要注意有些对儿童生长发育有影响的药物要慎重使用，比如喹诺酮类抗生素就不能选择。”
怎样治？治疗方案怎样选？
Hp的根除治疗并不能达到100%的成功率，“我国Hp的根除率平均大概60%—70%，一些发达地区、好的医院能达到80%甚至90%，能超过95%的很少。”颜士岩说。
颜士岩指出，影响Hp根除成功率的因素较多，主要包括抗生素耐药、治疗方案不规范、患者用药依从性差，不能遵医嘱服药等。
《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中列举了12项Hp根除治疗建议，并推荐首选铋剂四联方案，但同时也指出，在Hp感染初次经验性根除治疗中，高剂量双联方案与铋剂四联方案疗效相当。
在临床根除方案的选择上，对于既往杀菌失败患者、对服用四种药物有顾虑的患者，或者既往多种抗菌素反应较大的患者，颜士岩医生力推高剂量双联方案。“高剂量双联方案在杀菌效率上优于或等同于铋剂四联方案，而优势在于药物副反应小了，因为铋剂的消化道反应明显，而且还少用了一种抗生素。”
Hp的根除治疗，需要在一个疗程的药物用完后一个月，进行复查，如果根除不成功，颜士岩医生建议更换根除方案，如果第二次还没根除成功，则建议3—6个月后再进行优化方案根除治疗可能比较合适。
需要注意的是，Hp根除后还可能再感染，“Hp有三个亚型，包括幽门螺杆菌鞭毛蛋白基因型、幽门螺杆菌尿素酶基因型、幽门螺杆菌尿素酶抗体型，比如感染的是一种亚型，根除后短期内感染该亚型的概率会降低，但也有可能会感染其他亚型，所以现在很多城市都提倡全民公筷用餐，其理论依据就是Hp感染是消化道传染病。”
如今，做胃镜筛查的人很多，颜士岩特别指出，胃镜活检Hp阳性，通常就是阳性，但胃镜检出Hp阴性，并不能排除是阳性。“因为胃的空间很大，胃镜活检是抽样筛查，只取一个点，所以如果胃镜检出是阴性，但这个人又有胃溃疡、十二指肠球部溃疡，还是建议病人再去做个呼气实验检查排除幽门螺杆菌感染。”
指导专家简介
颜士岩
颜士岩，副主任医师，医学博士，美国Cleveland Clinic访问学者。
专业擅长：消化道癌前病变（萎缩、肠化、异型增生），消化系统肿瘤内科治疗，胃及十二指肠溃疡，幽门螺杆菌感染，难治性胃食管反流病，胰腺炎，复杂疑难肝病，脂肪肝。
学术任职：中国慢病管理分会委员会委员 、上海市肝病学会肝脏肿瘤学组委员 、上海市消化学会第十届青年委员会委员、上海市消化学会消化肿瘤学组委员、全国肝胆病梯队咨询专家，新华医院教学督导专家。
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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