卵巢癌是妇科肿瘤致死率最高的恶性肿瘤，确诊时 70% %u5DF2经处于临床晚期，虽然大多数患者经过初始治疗后可获得临床缓解，但仍有 70% %u7684患者在 2～3 年内复发，5 年生存率一直徘徊在 40% %u5DE6右[1]。
近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向治疗药物的问世为卵巢癌的治疗带来重大变革，卵巢癌已经进入精准治疗时代。不同 PARP 抑制剂在新诊断晚期卵巢癌单药维持治疗已经开展了多项研究探索，为患者带来推迟肿瘤复发，延长生存获益等可能[1]。对于一些不同联合方案的探索如 PARP 抑制剂联合抗血管生成药物、免疫抑制剂等药物疗效怎样，仍是临床关注的问题。
2022 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗研究（PAOLA-1）5 年总生存期（OS）随访数据，为同源重组修复缺陷（HRD）阳性卵巢癌患者提供具有临床意义的 OS 获益。2022 年 9 月，奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于 HRD 阳性的晚期上皮性卵巢癌成人患者一线维持治疗适应症获批，为中国患者带来新的治疗选择。
对此，我们特邀上海交通大学医学院附属仁济医院狄文教授就 PAOLA-1 研究最新公布的结果及其对临床实践的影响进行解读。
审批编号：CN-105913，截止日期：2023-2-20
要点速览
PAOLA-1 研究 5 年随访数据的亮点
精准检测对新诊断卵巢癌患者的必要性
中国新诊断卵巢癌患者的治疗格局变化
卵巢癌 HRD 阳性患者的诊疗前景
Q1：今年 ESMO 会议公布了 PAOLA-1 研究随访 5 年的 OS 数据，请您解读一下本次数据更新有哪些亮点？
奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗为 HRD 阳性患者提供了具有临床意义的 PFS 和 OS 获益，带来明确的生存获益。
PAOLA-1 研究是一项多中心、随机对照、双盲的 III 期临床研究，针对含铂化疗和贝伐珠单抗治疗后的新诊断晚期卵巢癌患者，旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗的疗效和安全性（图 1）。
在 2019 年 ESMO 大会上，已经公布 PAOLA-1 研究的无进展生存期（PFS）数据[2]。奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗在 BRCA 突变以及同源重组修复缺陷（HRD）阳性患者中 PFS 的获益很大。
BRCA 突变患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的中位 PFS 较单用贝伐珠单抗延长15.5 个月（37.2 个月 vs. 21.7 个月）；
HRD 阳性患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的中位 PFS 较单用贝伐珠单抗延长近 20 个月（37.2 个月 vs. 17.7 个月）。
2022 年 ESMO 公布了 PAOLA-1 研究随访 5 年时的 OS 结果[3]。
结果显示，尽管 50.8% 对照组患者在复发后使用了 PARP 抑制剂，HRD 阳性患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的中位 OS 仍显著高于对照组（75.2 个月 vs. 57.3 个月，HR 0.62，95% CI 0.45～0.85），降低疾病死亡风险 38%，5 年 OS 率分别为 65.5% vs. 48.4%，同样今年大会更新的中位 PFS 延长至近 4 年（46.8 个月 vs. 17.6 个月）；
亚组分析中显示，BRCA 突变患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗与贝伐珠单抗的中位 OS 分别为 73.2 个月和 53.8 个月，降低了 40% %u7684死亡风险。HRD 阳性/BRCA 野生型患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的中位 OS 尚未达到（NR vs. 52 个月)，但是也降低了 29% 的死亡风险。总的来说在 HRD 阳性患者中，无论患者是否有 BRCA 突变，均观察到临床意义的 OS 获益；
安全性方面，长期随访过程中未观察到新的不良反应事件出现。
延伸阅读：PAOLA-1 研究设计及研究结果
图 1. PAOLA-1 研究设计
图 2. PAOLA-1 研究 5 年随访 HRD 阳性人群 PFS 结果
图 3. PAOLA-1 研究 5 年随访 HRD 阳性人群 OS 结果
图 4. PAOLA-1 研究 5 年随访亚组分析 OS 数据
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Q2：晚期卵巢癌一线 PARP 抑制剂维持治疗方案的获益人群扩展至 HRD 阳性患者，您怎样看待 HRD 检测对新诊断卵巢癌患者的必要性？目前临床上 HRD 检测现状怎样？
HRD 检测有助于扩大 PARP 抑制剂治疗获益人群，目前临床 HRD 检测需要重点权衡经济与用药合理性。
卵巢癌的生物标志物与肿瘤治疗的靶点息息相关，目前卵巢癌患者进行 BRCA 检测已得到普遍认可，可为患者带来用药指导、遗传咨询、预后评估等方面的获益[4]。
BRCA 基因突变可抑制 DNA 损伤后正常修复能力，引起 HRD，即 BRCA 功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的 DNA 修复不能通过同源重组修复（HRR），最终导致癌变。这也是 PARP 抑制剂在该类患者中发挥作用的关键环节[1]。
考虑到 BRCA 基因检测不能发现所有 HRR 存在缺陷的人群，因此通过 HRD 的精准检测，可以筛选出更多存在 HRR 缺陷人群，也就是可以通过 PARP 抑制剂维持治疗获益的潜在人群。HRD 检测可以使 PARP 抑制剂敏感人群从约占 25% %u7684 BRCA 突变人群扩大到约占 50% %u7684 HRD 阳性人群，HRD 的检测状态对 BRCA 野生型患者也具有重要的参考价值[1]。
目前我国已经逐步提高对卵巢癌 HRD 检测的重视程度，但仍然存在一些难点。一方面，国内还缺少相对成熟的 HRD 检测产品以及相应的检测规范。另一方面，HRD 的检测费用过高也是比较突出的问题。对此，临床医生需要充分权衡患者的经济情况，以及用药的合理性，与患者进行沟通。
临床上不应只考虑检测费用，还要考虑用药成本，例如对于 BRCA 阴性晚期上皮性卵巢癌患者，准备使用 PARP 抑制剂进行治疗，可以通过 HRD 检测为精准治疗提供生物标记物的依据。假如其实患者并不适用 PARP 抑制剂治疗，但由于未行 HRD 检测而盲目用药，治疗花费可能增加，且可能效果不佳。因此怎样与患者沟通，从卫生经济角度选择合适的检测方法，是临床医生需要进一步思考的问题，需要通过临床研究为临床合理规范选择提供依据。
Q3：基于今年更新的 PAOLA-1 研究结果，您认为对未来中国新诊断晚期卵巢癌患者的临床实践将带来哪些改变？
PARP 抑制剂在妇科肿瘤治疗中的获益人群得到拓展，为 HRD 阳性人群带来长期生存可能。
新诊断的晚期卵巢癌患者治疗方式通常首选手术，化疗，以及靶向维持治疗。目前临床应用的靶向药物有抗血管生成药物、PARP 抑制剂、免疫抑制剂等[4]。随着多项大型研究结果的公布，PARP 抑制剂在新诊断晚期卵巢癌患者中的有效性和安全性也得到了证实。
在 SOLO-1 研究中，新诊断 BRCA 突变的晚期卵巢癌的患者在一线含铂化疗缓解后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗，为患者带来长期 PFS 获益，令人惊叹的是随访 7 年时奥拉帕利组 67% %u7684患者仍然生存，对比安慰剂组提升超过 20%，进一步延长患者生存期[5]。
随着研究的不断探索，PARP 抑制剂在妇科肿瘤治疗中的获益人群和生存期也在不断扩大。今年更新的 PAOLA-1 研究结果将奥拉帕利的优势获益人群从 BRCA 突变成功拓展到了 HRD 阳性的患者，约 50% 的患者可能从奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗中获益，达到 PFS 与 OS 双重终点的获益。PFS 不受后线治疗与治疗交叉的影响，反映了奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗为患者带来确证的生存获益。同时我们也看到，奥拉帕利联合贝伐珠单抗为 HRD 阳性晚期卵巢癌患者带来长期生存的可能。
Q4：晚期卵巢癌奥拉帕利联合贝伐珠单抗这一维持治疗方案在 HRD 阳性人群一线维持疗法适应症已在国内获批，您怎样看待 HRD 阳性人群的诊疗前景？
两药单用或联合延长生存获益明确，临床医生使用联合方案的信心进一步加强。希望联合方案能够尽快纳入医保，让更多适用的患者获益。
在 ICON7 和 GOG-0218 研究中，已经证实了贝伐珠单抗可延长新诊断晚期卵巢癌患者的 PFS 以及为高风险亚组患者带来 OS 获益[6]。目前贝伐珠单抗已经广泛用于卵巢癌治疗全程，疗效和安全性也获得了临床医生和患者的认可。
随着 PAOLA-1 研究结果公布以及奥拉帕利联合贝伐珠单抗在 HRD 阳性人群一线维持疗法适应症的获批，临床医生在使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案的信心也会进一步加强。
一方面，奥拉帕利一线维持治疗获益人群进一步扩大，从携带 BRCA 突变的患者拓展到广泛的 HRD 阳性患者，为这一部分晚期的卵巢癌患者带来了「长期生存」的希望
另一方面，贝伐珠单抗与化疗联用以及随后的维持治疗被多个国内外的权威指南推荐，成为新诊断卵巢癌患者的标准治疗方案。贝伐珠单抗的规范应用也将使更多妇科肿瘤患者能够从中获益，延长生存时间，改善生活质量，回归正常的生活、工作、学习中。
希望中国临床医生可以充分认识到奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案在新诊断晚期卵巢癌患者中的临床应用价值。同时在药物经济学方面，也希望两药联合方案能够尽快纳入医保，让更多适用的患者能够接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，提高生存时间和生活质量。
专家介绍
狄文 教授
主任医师，教授，博士研究生导师
上海市妇科肿瘤重点实验室 主任
中华医学会妇产科学分会 副主任委员
中国医师协会妇产科医师分会 副会长
上海医学会妇科肿瘤分会 主任委员
上海医学会妇产科学分会 顾问
上海市母婴安全专家委员会 主任委员
上海医师协会妇产科医师分会 会长
《中华妇产科杂志》 副总编辑
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-105906
过期日期：2023-2-17
内容审核：季慧敏
项目审核：孙瑜
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中华医学会妇科肿瘤学分会. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2022, 8(3):64-77.
[2] Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2416-2428.
[3] Ray-Coquard I, et al. Final overall survival (OS) results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). 2022 ESMO abstr LBA29.
[4] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(2021年版)[J]. 中国癌症杂志. 2021,31(6): 490-500.
[5] P. DiSilvestro, et al. Overall survival (OS) at 7-year (y) follow-up (f/u) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) who received maintenance olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial. 2022 ESMO abstr 517O.
[6] 温灏, 邹冬玲,等. 中国卵巢上皮性癌维持治疗指南(2022年版)[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2022, 38(1):56-65.
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